Լյարդում խոլեստերինի սինթեզի հաջորդականությունը

Շատ կարևոր է հասկանալ, թե ինչպես է տեղի ունենում լյարդում խոլեստերինի սինթեզը: Եթե ​​մանրամասն ուսումնասիրեք այս հարցը, ապա անմիջապես պարզ կդառնա, թե ինչ կապ ունի լյարդը այս օրգանական միացության հետ: Բայց նախ պետք է հիշել, որ նյութը նաև անուն ունի, որը նույնպես հաճախ օգտագործվում է ՝ մասնավորապես խոլեստերին:

Ինչպես արդեն նշվեց վերևում, այս նյութը օրգանական միացություն է և հայտնաբերված է բոլոր կենդանի օրգանիզմներում: Այն լիպիդների անբաժանելի մասն է:

Ամենաբարձր համակենտրոնացումը նկատվում է կենդանական ծագման ապրանքների մեջ: Բայց բուսական արտադրանքներում կա այս միացության ընդամենը մի փոքր մասը:

Կարևոր է նշել նաև այն փաստը, որ սննդի հետ մեկտեղ խոլեստերինի ընդհանուր քանակի միայն 20 տոկոսն է մտնում, մնացած 80 տոկոսը մարմինը ինքնուրույն արտադրում է: Ի դեպ, միայն ամբողջ սինթեզված նյութից 50% -ը ձևավորվում է ուղղակիորեն լյարդի մեջ: Դա տեղի է ունենում բջջային մակարդակում, մնացած 30% -ը արտադրվում է աղիքների և մաշկի մեջ:

Մարդու մարմինը պարունակում է այս բաղադրիչի մի քանի տեսակներ: Միևնույն ժամանակ, հարկ է նշել, որ հենց այս նյութով հագեցած հեմատոպոետիկ համակարգը է: Արյան մեջ խոլեստերինը սպիտակուցներով բարդ միացությունների մի մասն է, այդպիսի բարդույթները կոչվում են լիպոպրոտեիններ:

Բարդությունները կարող են լինել երկու տեսակի.

1. HDL - ունեն շատ բարձր խտություն, դրանք կոչվում են լավ;
2. LDL - ունեն ցածր խտություն, այս նյութերը կոչվում են վատ:

Դա երկրորդ տեսակն է, որը վտանգ է ներկայացնում մարդկանց համար: Տեղադրվելուց հետո, որը բաղկացած է նյութի բյուրեղներից, նրանք սկսում են կուտակվել շրջանառու համակարգի արյան անոթների պատերին սալիկների տեսքով, որոնք պատասխանատու են արյուն տեղափոխելու համար: Արդյունքում, այս գործընթացը դառնում է մարմնում զարգացման այնպիսի պատճառաբանություն, ինչպիսին է աթերոսկլերոզը:

Աթերոսկլերոզի առաջընթացը հանգեցնում է բազմաթիվ լուրջ հիվանդությունների զարգացմանը:

Հիմնական կապի առանձնահատկությունները

Ինչպես նշվեց վերևում, այս նյութը կարող է օգտակար լինել մարդկանց համար, իհարկե, միայն եթե խոսենք HDL- ի մասին:

Ելնելով դրանից ՝ պարզ է դառնում, որ սխալ է պնդումը, որ խոլեստերինը բացարձակապես վնասակար է մարդկանց համար:

Խոլեստերինը կենսաբանորեն ակտիվ բաղադրիչ է.

• մասնակցում է սեռական հորմոնների սինթեզին.
• ապահովում է ուղեղում սերոտոնինի ընկալիչների բնականոն գործունեությունը.
• լնդերի հիմնական բաղադրիչն է, ինչպես նաև վիտամին D- ը, որը պատասխանատու է ճարպերի կլանման համար;
• կանխում է ներբջջային կառուցվածքների ոչնչացման գործընթացը ազատ ռադիկալների ազդեցության տակ:

Բայց դրական հատկությունների հետ մեկտեղ նյութը կարող է որոշակի վնաս հասցնել մարդու առողջությանը: Օրինակ, LDL- ն կարող է առաջացնել լուրջ հիվանդությունների զարգացում, առաջին հերթին նպաստել աթերոսկլերոզի զարգացմանը:

Լյարդում բիոկոմպոնենտը սինթեզվում է HMG redutase- ի ազդեցության տակ: Սա կենսազինթեզի մեջ ներգրավված հիմնական ֆերմենտն է: Սինթեզի խոչընդոտումը տեղի է ունենում բացասական հետադարձ կապի ազդեցության տակ:

Լյարդում նյութի սինթեզի գործընթացը հակադարձ կապ ունի միացության դոզայի հետ, որը մարդու մարմինը մտնում է սնունդով:

Նույնիսկ ավելի պարզ ՝ այս գործընթացն այսպես է նկարագրված: Լյարդը ինքնուրույն կարգավորում է խոլեստերինի մակարդակը: Որքան մարդը սպառում է այս բաղադրիչը պարունակող սնունդ, այնքան ավելի քիչ նյութեր են արտադրվում օրգանիզմի բջիջներում, և եթե հաշվի առնենք, որ ճարպերը սպառում են այն պարունակող ապրանքատեսակների հետ միասին, ապա կարգավորիչ այս գործընթացը շատ կարևոր է:

Նյութի սինթեզի առանձնահատկությունները

Նորմալ առողջ մեծահասակները HDL- ն սինթեզացնում են մոտավորապես 1 գ / օր արագությամբ և սպառում մոտավորապես 0,3 գ / օր:

Արյան մեջ խոլեստերինի համեմատաբար կայուն մակարդակը նման արժեք ունի `150-200 մգ / դլ: Կատարվում է հիմնականում վերահսկելով denovo սինթեզի մակարդակը:

Կարևոր է նշել, որ էնդոգեն ծագման HDL և LDL- ի սինթեզը մասամբ կարգավորվում է սննդակարգով:

Խոլեստերինը, ինչպես սննդից, այնպես էլ լյարդի մեջ սինթեզված, օգտագործվում է մեմբրանների ձևավորման, ստերոիդ հորմոնների և լեղու թթուների սինթեզում: Նյութի ամենամեծ մասնաբաժինը օգտագործվում է լեղու թթուների սինթեզում:

Բջիջների կողմից HDL և LDL- ի ընդունումը կայուն մակարդակում պահպանվում է երեք տարբեր մեխանիզմներով.

1. HMGR գործունեության կարգավորում
2. Ներքին բջջային ազատ խոլեստերինի ավելցուկի կարգավորումը O-acyltransferase sterol- ի, SOAT1- ի և SOAT2- ի գործունեության շնորհիվ SOAT2- ով, որը հանդիսանում է լյարդի գերակշիռ ակտիվ բաղադրիչը: Այս ֆերմենտների նախնական նշանակումը ACAT- ն էր `acyl-CoA- ի համար` acyltransferase խոլեստերին: Ֆերմենտները ACAT, ACAT1 և ACAT2- ը ացետիլ CoA ացետիլտրրանսֆերազներն են 1-ին և 2-ին:
3. Վերահսկելով պլազմային խոլեստերինի մակարդակը LDL միջնորդավորված ընկալիչների ընդունման և HDL միջնորդավորված հակադարձ փոխադրման միջոցով:

HMGR գործունեության կարգավորումը LDL- ի և HDL- ի կենսասինթեզի մակարդակը վերահսկելու հիմնական միջոցն է:

Ֆերմենտը կառավարվում է չորս տարբեր մեխանիզմներով.

• հետադարձ կապի խանգարում;
• գեների արտահայտման վերահսկում;
• ֆերմենտների դեգրադացիայի մակարդակը;
• ֆոսֆորիլինգ-դեֆոսֆորիլացիա:

Վերահսկիչ առաջին երեք մեխանիզմները գործում են անմիջապես նյութի վրա: Խոլեստերին գործում է որպես հետադարձ կապի խանգարող նախապես գոյություն ունեցող HMGR- ով և նաև առաջացնում է ֆերմենի արագ քայքայումը: Վերջինը HMGR- ի պոլիուբիուկիտիլացման և պրոտեոզոմում դրա դեգրադացիայի արդյունք է: Այս ունակությունը HMGR SSD- ի ստերոլի նկատմամբ զգայուն տիրույթի հետևանք է:

Բացի այդ, երբ խոլեստերինը գերազանցում է, HMGR- ի համար mRNA- ի քանակը նվազում է գեների արտահայտման նվազման հետևանքով:

Սինթեզում ներգրավված ֆերմենտներ

Եթե ​​էկզոգեն բաղադրիչը կարգավորվում է կովալենտ ձևափոխման միջոցով, ապա այս գործընթացը կիրականացվի ֆոսֆորիլացման և դեֆոսֆորիլացման արդյունքում:

Ֆերմենտն առավել ակտիվ է չափոխված ձևով: Ֆերմենտի ֆոսֆորիլացումը նվազեցնում է նրա գործունեությունը:

HMGR- ը ֆոսֆորիլացվում է AMP- ի ակտիվացված սպիտակուցային կինազով ՝ AMPK: AMPK- ն ինքնին ակտիվանում է ֆոսֆորիլացման միջոցով:

AMPK ֆոսֆորիլացումը կատալիզացվում է առնվազն երկու ֆերմենտներով, մասնավորապես.

1. AMPK- ի ակտիվացման համար պատասխանատու առաջնային քինազը LKB1- ն է (լյարդի kinase B1): LKB1- ը առաջին անգամ ճանաչվեց որպես գեն այն մարդկանց մեջ, որոնք կրում էին աուտոզոմալ գերիշխող մուտացիա Պուտց-gersեգերսի համախտանիշում ՝ PJS: LKB1- ը նաև հայտնաբերվում է, որ մուտանտ է թոքային ադենոկարցինոմայում:
2. Երկրորդ ֆոսֆորիլացնող ֆերմենտը AMPK- ն է կալմոդուլինից կախված սպիտակուցային kinase kinase բետա (CaMKKβ): CaMKKβ- ն առաջացնում է AMPK ֆոսֆորիլացիա ՝ ի պատասխան մկանների կծկման հետևանքով ներբջջային Ca2 +:

HMGR- ի կարգավորումը կովալենտային փոփոխությամբ թույլ է տալիս արտադրել HDL: HMGR- ն առավել ակտիվ է dephosphorylated վիճակում: Ֆոսֆորիլացումը (Ser872) կատալիզացվում է AMP- ի ակտիվացված սպիտակուցային կինազայի (AMPK) ֆերմենտով, որի գործունեությունը կարգավորվում է նաև ֆոսֆորիլյացիայով:

AMPK- ի ֆոսֆորիլացումը կարող է առաջանալ առնվազն երկու ֆերմենտների պատճառով.

• LKB1;
• CaMKKβ.

HMGR- ի դեֆոսֆորիլացումը, այն վերադառնալով ավելի ակտիվ վիճակի, իրականացվում է 2A ընտանիքի սպիտակուցային ֆոսֆատազների գործունեության միջոցով: Այս հաջորդականությունը թույլ է տալիս վերահսկել HDL- ի արտադրությունը:

Ինչն է ազդում խոլեստերինի տեսակի վրա:

Ֆունկցիոնալ PP2A- ն գոյություն ունի երկու տարբեր կատալիտիկ իզոֆորմներում, որոնք կոդավորված են երկու գեների կողմից, որոնք նույնականացվել են որպես PPP2CA և PPP2CB: PP2A- ի երկու հիմնական isoforms են heterodimeric հիմնական ֆերմենտը և heterotrimeric holoenzyme- ն:

PP2A- ի հիմնական ֆերմենտը բաղկացած է փայտամած ենթաշերտից (ի սկզբանե կոչվում է A ստորաբաժանում) և կատալիտիկ ենթաբազմություն (C ենթաբաժին): Կատալիտիկ α ստորաբաժանումը կոդավորված է PPP2CA գենի միջոցով, իսկ կատալիտիկ β ենթաբաժինը կոդավորվում է PPP2CB գենի միջոցով:

Α փայտանյութի ենթակառուցվածքը կոդավորվում է PPP2R1A գենի և β ենթաբաժնի միջոցով ՝ PPP2R1B գենի միջոցով: Հիմնական ֆերմենտը ՝ PP2A- ն փոխազդում է փոփոխական կարգավորիչ ենթաբաժնի հետ `հոլոենիզմի մեջ հավաքվելու համար:

PP2A վերահսկման ենթավերն ընդգրկում է չորս ընտանիք (ի սկզբանե կոչվում է B-subunits), որոնցից յուրաքանչյուրը բաղկացած է մի քանի isoform- ներից, որոնք կոդավորված են տարբեր գեների կողմից:

Ներկայումս PP2A B.- ի կարգավորող ստորաբաժանման համար կա 15 տարբեր գե: PP2A- ի կարգավորիչ ստորաբաժանումների հիմնական գործառույթն է `ֆոսֆորիլացված ենթամաշկային սպիտակուցները թիրախավորել PP2A- ի կատալիտիկ ենթաբաժինների ֆոսֆատազային գործունեության վրա:

PPP2R- ը PP2A- ի 15 տարբեր կարգավորիչ ենթակարգերից մեկն է: Այնպիսի հորմոնները, ինչպիսիք են գլյուկագոնը և adrenaline- ը, բացասաբար են անդրադառնում խոլեստերինի բիոսինթեզի վրա ՝ ավելացնելով PP2A ընտանիքի ֆերմենտների հատուկ կարգավորիչ ստորաբաժանումների ակտիվությունը:

PP2A (PPP2R) կարգավորող ստորաբաժանման PKA- ի միջնորդավորված ֆոսֆորիլացումը հանգեցնում է PP2A- ի HMGR- ի բացթողմանը, կանխելով դրա dephosphorylation- ը: Հակազդելով գլյուկագոնի և adrenaline- ի ազդեցությունը `ինսուլինը խթանում է ֆոսֆատների հեռացումը և դրանով իսկ մեծացնում HMGR- ի գործունեությունը:

HMGR- ի լրացուցիչ կարգավորումը տեղի է ունենում խոլեստերինի հետ հետադարձ կապի խանգարմամբ, ինչպես նաև դրա սինթեզի կարգավորումը `ներբջջային խոլեստերինի և ստերոլի մակարդակի բարձրացման միջոցով:

Այս վերջին երևույթը կապված է տառադարձման գործոնի հետ SREBP:

Ինչպե՞ս է գործընթացը մարդու մարմնում:

HMGR- ի գործունեությունը լրացուցիչ ստուգվում է `AMP- ի հետ ազդանշանային ազդանշանով: CAMP- ի աճը հանգեցնում է cAMP- ի կախված սպիտակուցային kinase- ի ՝ PKA- ի ակտիվացմանը: HMGR կարգավորման համատեքստում, PKA- ն ֆոսֆորիլացնում է կարգավորող ստորաբաժանումը, ինչը հանգեցնում է PP2A- ի թողարկման HMGR- ի ավելացմանը: Սա խանգարում է PP2A- ին ֆոսֆատները հեռացնել HMGR- ից ՝ կանխելով դրա վերաակտիվացումը:

Կարգավորող սպիտակուցային ֆոսֆատազ ենթաբազմությունների մեծ ընտանիք կարգավորում և (կամ) խանգարում է բազմաթիվ ֆոսֆատազների, ներառյալ PP1, PP2A և PP2C ընտանիքների անդամների գործունեությունը: Ի լրումն PP2A ֆոսֆատազների, որոնք հեռացնում են ֆոսֆատները AMPK- ից և HMGR- ից, սպիտակուցային ֆոսֆատազ 2C ընտանիքի ֆոսֆատազները (PP2C) նույնպես հեռացնում են ֆոսֆատները AMPK- ից:

Երբ այս կարգավորող ստորաբաժանումները պարունակում են ֆոսֆորիլատ PKA, պարտադիր ֆոսֆատազների ակտիվությունը նվազում է, որի արդյունքում AMPK- ն մնում է ֆոսֆորիլացված և ակտիվ վիճակում, իսկ HMGR- ը `ֆոսֆորիլացված և ոչ ակտիվ վիճակում: Քանի որ խթանը հանվում է, ինչը հանգեցնում է cAMP- ի արտադրության բարձրացման, ֆոսֆորիլացման մակարդակը նվազում է, իսկ դեֆոսֆորիլացման մակարդակը մեծանում է: Վերջնական արդյունքը HMGR գործունեության ավելի բարձր մակարդակի վերադարձ է: Մյուս կողմից, ինսուլինը հանգեցնում է cAMP- ի նվազմանը, որն էլ իր հերթին ակտիվացնում է սինթեզը: Վերջնական արդյունքը HMGR գործունեության ավելի բարձր մակարդակի վերադարձ է:

Մյուս կողմից, ինսուլինը հանգեցնում է cAMP- ի նվազմանը, որն էլ իր հերթին ակտիվացնում է խոլեստերինի սինթեզը: Վերջնական արդյունքը HMGR գործունեության ավելի բարձր մակարդակի վերադարձ է: Ինսուլինը հանգեցնում է cAMP- ի նվազմանը, որն էլ իր հերթին կարող է օգտագործվել սինթեզի գործընթացը բարելավելու համար:

Ինսուլինը խթանելու և գլյուկագոնին խանգարելու ունակությունը, HMGR գործունեությունը համահունչ է այս հորմոնների ազդեցությանը այլ նյութափոխանակության նյութափոխանակության գործընթացների վրա: Այս երկու հորմոնների հիմնական գործառույթն է բոլոր բջիջներին հասանելիության վերահսկումը և էներգիան տեղափոխելը:

HMGR գործունեության երկարատև վերահսկողությունը իրականացվում է հիմնականում ֆերմենտի սինթեզի և դեգրադացիայի վերահսկմամբ: Երբ խոլեստերինի մակարդակը բարձր է, HMGR գենի արտահայտման մակարդակը նվազում է, և հակառակը ՝ ավելի ցածր մակարդակները ակտիվացնում են գենի արտահայտությունը:

Խոլեստերին վերաբերող տեղեկատվությունը ներկայացված է այս հոդվածում ներկայացված տեսանյութում: